El parque fue designado Reserva de la Biosfera en 1976, y nombrado Patrimonio de la Humanidad por la Unesco enn 1983.
Antes del establecimiento de alguna colonia europea, la región fue parte de las tierras pertenecientes a los indios Cheroquis (o cherokees). La población blanca empezó a asentarse en estos territorios en el siglo XVIII y principios del XIX. En 1830 el presidente Andrew Jackson firmó el Acta de remoción india, dando inicio al proceso que eventualmente resultó en la retirada forzosa de todas las tribus indias del este del Río Mississippi a lo que es ahora Oklahoma. Muchos de los Cheroquis fueron excluidos, pero algunos, liderados por el guerrero desertor Tsali, se ocultaron en lo que es hoy el Parque Nacional de las Grandes Montañas Humeantes. Algunos descendientes de este grupo ahora viven en la Reserva Qualla al sur del parque.
Tan pronto como los colonos blancos se trasladaron al sitio, creció la producción maderera como principal industria, y una línea férrea, el Little River Railroad, fue construido a fines del siglo XIX para transportar la madera a las regiones remotas del área.
La amplia gama de elevaciones imita los cambios latitudinales que se encuentran a lo largo de todo el este de Estados Unidos. De hecho, subir las montañas es comparable a un viaje de Tennessee a Canadá. Las plantas y los animales comunes en el país del noreste han encontrado nichos ecológicos adecuados en las elevaciones más altas del parque, mientras que las especies meridionales encuentran hogares en los cursos inferiores.
El parque tiene normalmente muy alta humedad y precipitación, con un promedio de 1400 mm por año en los valles y hasta 2200 mm por año en las cumbres. Se trata de las precipitaciones anuales más abundantes que en cualquier lugar de los Estados Unidos fuera del noroeste del Pacífico y partes de Alaska. También es generalmente más fresco que las zonas más bajas a continuación, y la mayor parte del parque tiene un clima continental húmedo más comparable a lugares mucho más al norte, en comparación con el clima subtropical húmedo en las tierras bajas. El parque es casi el 95% superficie forestal, y casi el 36% de la misma lo componen 187.000 acres (760 km2).3 Además de ser bosques antiguos ya que muchos árboles son anteriores a la colonización europea de la región. Se trata de uno de los mayores bosques templados de hoja caduca en América del Norte.
